8 de Octubre - La experiencia de una mosca de la fruta que muere de cáncer puede parecer muy diferente a la de un ser humano con un tumor potencialmente mortal, pero los investigadores de la Universidad de California, Berkeley, están encontrando puntos en común entre los dos que podrían conducir a formas de prolongar la vida.
La investigación de la mosca de la fruta ya apunta a una nueva estrategia contra el cáncer distinta del objetivo convencional de destruir el tumor o las células cancerosas. En cambio, sugiere la investigación, lanzar un ataque contra las sustancias químicas destructivas que produce el cáncer podría aumentar las tasas de supervivencia y mejorar la salud de los pacientes.
"Es una forma realmente complementaria de pensar sobre la terapia", dijo David Bilder, profesor de biología molecular y celular de UC Berkeley. "Está tratando de ayudar al anfitrión a lidiar con los efectos del tumor, en lugar de matar el tumor en sí".
Jung Kim, un becario postdoctoral en el laboratorio de Bilder, descubrió recientemente que los tumores en las moscas de la fruta liberan una sustancia química que compromete la barrera entre el torrente sanguíneo y el cerebro, permitiendo que los dos entornos se mezclen, una receta para el desastre en numerosas enfermedades, incluidas infecciones y traumas. e incluso obesidad. En colaboración con los laboratorios de los profesores de UC Berkeley David Raulet y Kaoru Saijo, Kim y Bilder demostraron posteriormente que los tumores en ratones que liberan la misma sustancia química, una citocina llamada interleucina-6 (IL-6), también provocan fugas en la barrera hematoencefálica. .
Más importante aún, pudieron extender la vida útil de las moscas de la fruta y los ratones con tumores malignos al bloquear el efecto de la citocina en la barrera.
"Se sabe que la citocina IL-6 causa inflamación. Lo nuevo aquí es que esta inflamación inducida por el tumor en realidad está causando que se abra la barrera hematoencefálica. Si interferimos con ese proceso de apertura pero dejamos el tumor en paz, entonces el huésped puede vivir significativamente más tiempo y más saludable con la misma carga tumoral ", dijo Bilder.
La IL-6 desempeña otras funciones importantes en el cuerpo, por lo que para beneficiar a los pacientes con cáncer, los científicos tendrían que encontrar un fármaco que bloquee su acción en la barrera hematoencefálica sin alterar sus efectos en otros lugares. Pero tal medicamento podría potencialmente extender la vida útil y la salud de los pacientes humanos con cáncer, dijo.
Hace seis años, el equipo de Bilder descubrió que los tumores en las moscas de la fruta también liberan una sustancia que bloquea los efectos de la insulina, lo que proporciona una posible explicación de la pérdida de tejido llamada caquexia que mata a una quinta parte de todos los pacientes con cáncer. Ese trabajo ahora está siendo explorado por numerosos laboratorios de todo el mundo.
Una ventaja de ayudar al huésped a defenderse de los efectos de un tumor en los tejidos alejados del sitio del tumor es que podría potencialmente reducir o incluso eliminar la necesidad de fármacos tóxicos que normalmente se utilizan para controlar los tumores. Dichos medicamentos también dañan al paciente, matando tanto las células sanas como las cancerosas.
Más allá de estos efectos secundarios, apuntar a las células tumorales "también selecciona la resistencia en el tumor, porque el tumor tiene variabilidad genética: surge un clon resistente a los medicamentos que luego provocará la recurrencia del cáncer", dijo. "Pero si pudieras apuntar a las células huésped, estas tienen un genoma estable y no van a ganar resistencia a estos medicamentos. Ese es nuestro objetivo: comprender las formas en que el tumor está afectando al huésped y ataca el lado del huésped del tumor. diálogo anfitrión ".
Bilder y sus colegas publicaron su trabajo sobre la interrupción de la IL-6 de la barrera hematoencefálica la semana pasada en la revista Developmental Cell, y fue el autor de una revisión del impacto que la investigación de la mosca de la fruta ha tenido en la comprensión de las interacciones tumor-huésped que se publicó por última vez. mes en la revista Nature Reviews Cancer. Su trabajo de caquexia apareció en 2015 en Developmental Cell.
¿Qué mata realmente a los pacientes con cáncer?
Según Bilder, los científicos aún no están seguros de qué causa la muerte en muchos pacientes con cáncer. El cáncer de hígado, por ejemplo, destruye claramente la función de un órgano esencial para la vida. Sin embargo, otros órganos, como la piel o los ovarios, son menos críticos; sin embargo, las personas también mueren de cáncer en estos sitios, a veces muy rápidamente. Y aunque los cánceres a menudo hacen metástasis a otros órganos (la insuficiencia orgánica múltiple es una de las principales causas de muerte por cáncer enumeradas por los médicos), Bilder se pregunta si esa es toda la historia.
"Muchos cánceres humanos son metastásicos, pero eso no cambia la pregunta básica: ¿Por qué mata el cáncer?" él dijo. "Si su tumor hizo metástasis en el pulmón, ¿está muriendo debido a una insuficiencia pulmonar o está muriendo por otra cosa?"
Por esa razón, trabaja con tumores no metastásicos implantados en moscas de la fruta y ratones y busca efectos sistémicos, no solo los efectos sobre el propio órgano que contiene el tumor.
Un efecto sistémico del cáncer es la caquexia, la incapacidad para mantener el peso, que conduce a la atrofia muscular incluso cuando el paciente está recibiendo nutrición intravenosa. Si bien Bilder descubrió una posible razón para esto: los cánceres liberan una sustancia química que evita que la insulina almacene energía en el cuerpo, otros científicos han encontrado sustancias adicionales liberadas por los cánceres que también pueden ser responsables del desgaste de los tejidos.
Al igual que la caquexia, las rupturas de la barrera hematoencefálica pueden ser otro efecto de larga distancia de los tumores. En el nuevo estudio, los investigadores encontraron que bloquear la actividad de IL-6 en la barrera hematoencefálica aumentaba la esperanza de vida de las moscas con cáncer en un 45%. Los ratones de laboratorio deben ser sacrificados antes de que sufran y mueran de cáncer experimental, pero el equipo descubrió que después de 21 días, el 75% de los ratones portadores de cáncer tratados con un bloqueador del receptor de IL-6 estaban vivos, en comparación con solo el 25% de los ratones con cáncer no tratados. .
"No es sólo la ruptura de la barrera hematoencefálica lo que está matando a los animales", dijo Bilder. "Las moscas pueden vivir durante tres o cuatro semanas con una barrera hematoencefálica con fugas, mientras que, si tienen un tumor, mueren casi de inmediato cuando la barrera se ve comprometida. Por lo tanto, creemos que el tumor está provocando que suceda algo más. Tal vez es poner algo en circulación que luego atraviesa la barrera rota, aunque también podría ser algo que vaya en sentido contrario, del cerebro a la sangre ".
Bilder ha encontrado sustancias químicas adicionales producidas por el cáncer en las moscas que está relacionado con el edema (hinchazón debido a la retención excesiva de líquidos) y la coagulación excesiva de la sangre, lo que provoca el bloqueo de las venas. Ambas condiciones acompañan con frecuencia al cáncer. Otros investigadores han encontrado sustancias químicas de moscas producidas por tumores vinculadas a la anorexia (pérdida del apetito) y a la disfunción inmunológica, que también son síntomas de muchos cánceres.
Bilder dijo que estudiar el cáncer en las moscas de la fruta ofrece varias ventajas sobre los modelos de cáncer en otros animales, como ratones y ratas. Por un lado, los investigadores pueden seguir a las moscas hasta el momento de la muerte, para determinar qué causa realmente la mortalidad. Las preocupaciones éticas impiden que los investigadores permitan que los vertebrados sufran, por lo que los animales de investigación son sacrificados antes de morir de forma natural, lo que impide una comprensión completa de la causa última de muerte. Para estos animales, el tamaño del tumor se usa como un sustituto para evaluar las posibilidades de supervivencia de un animal.
"Estamos increíblemente entusiasmados con el potencial de mirar directamente a la supervivencia y la esperanza de vida", dijo. "Creemos que este es un punto ciego real que no ha permitido a los científicos abordar preguntas sobre cómo el tumor está matando realmente fuera de su crecimiento local. Eso no quiere decir que el tamaño del tumor sea engañoso, pero las moscas de la fruta nos brindan una forma complementaria de mirar lo que está haciendo el cáncer ".
Y aunque la mayoría de los estudios sobre el cáncer en roedores involucran solo a unas pocas docenas de animales, los experimentos con la mosca de la fruta pueden involucrar a muchos cientos de individuos, lo que mejora la importancia estadística de los resultados. Las moscas de la fruta también se reproducen rápidamente y tienen una vida natural corta, lo que permite estudios más rápidos.
Bilder reconoce que las moscas de la fruta y los humanos solo están relacionados de forma lejana, pero en el pasado, estas moscas, Drosophila melanogaster, han desempeñado un papel clave en la comprensión de los factores de crecimiento tumoral y los oncogenes. Las moscas de la fruta ahora también podrían ser clave para comprender los efectos sistémicos del cáncer.
"Las moscas no solo pueden contraer tumores que se asemejan a los tumores humanos, que describimos hace 20 años, sino que ahora estamos viendo que la respuesta del huésped tiene similitudes notables en caquexia, coagulopatías, respuesta inmune, producción de citocinas, todas estas cosas", dijo. "Creo que (la respuesta tumor-hospedador en las moscas de la fruta) es un área muy rica. Nuestra esperanza es llamar la atención sobre el campo y atraer a otras personas para que trabajen en él, tanto desde la perspectiva de la mosca como desde la perspectiva de la biología del cáncer y del médico".
